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記者1月7日從西湖大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)學(xué)院曹龍興實驗室和醫(yī)學(xué)院解明岐實驗室合作，從頭設(shè)計出一系列能夠控制蛋白質(zhì)“組隊”的“遙控器”——可被小分子藥物精準(zhǔn)調(diào)控的蛋白質(zhì)多聚化系統(tǒng)。這意味著，科學(xué)家可以像按下“開關(guān)”一樣，精準(zhǔn)操控蛋白質(zhì)的“聚”與“散”。
在自然界中，可被小分子調(diào)控聚散的天然蛋白質(zhì)種類極少。傳統(tǒng)人工改造的蛋白質(zhì)“組隊”系統(tǒng)存在形態(tài)有限、小分子毒性大或代謝快等缺陷。
研究團隊首先篩選出安全無毒、結(jié)構(gòu)對稱的口服抗病毒藥物金剛烷胺作為調(diào)控信號分子。隨后，他們開發(fā)出全新的蛋白質(zhì)設(shè)計工具包，并借助西湖大學(xué)超算集群完成大規(guī)模計算設(shè)計。
經(jīng)過反復(fù)優(yōu)化，研究團隊成功研發(fā)出“雙金剛烷胺誘導(dǎo)三聚體”蛋白dAIT17，其結(jié)構(gòu)與設(shè)計模型高度吻合，在藥物誘導(dǎo)下可形成穩(wěn)定三聚體。在此基礎(chǔ)上，團隊進一步優(yōu)化得到更靈敏的蛋白dAIT17s，并創(chuàng)新開發(fā)出異源二聚體系統(tǒng)和異源三聚體——也就是讓兩個或者三個不同的蛋白“組隊”，實現(xiàn)不同類型蛋白質(zhì)的精準(zhǔn)組隊調(diào)控。
在細(xì)胞與動物實驗中，這些金剛烷胺響應(yīng)多聚體系統(tǒng)表現(xiàn)出優(yōu)異的調(diào)控性能，不僅能搭建“基因開關(guān)”實現(xiàn)目標(biāo)基因的精準(zhǔn)激活與沉默，還可調(diào)控蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的定位，甚至誘導(dǎo)蛋白質(zhì)凝聚體形成。在小鼠實驗中，研究人員通過靜脈注射攜帶相關(guān)系統(tǒng)的質(zhì)粒，口服金剛烷胺即可激活肝臟中的報告基因，驗證了該系統(tǒng)在體內(nèi)的安全性與有效性。
責(zé)任編輯：蔣捷 王郁
